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Matrine informazioni di base
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| Panoramica efficacia clinica farmacocinetica e biodisponibilità interazione farmaci effetti biologici Riferimenti |
| Nome prodotto: | Matrine |
| Sinonimi: | Alpha-matrine;SOPHOCARPIDINE;(+)-MATRINE;MATRINIUM;MATRENE;alcaloidi Sophora Flavescen;Matrine |
| CAS: | 519-02-8 |
| MF: | C15H24N2O |
| MW: | 248.36 |
| EINECS: | 610-750-6 |
| Categorie di prodotti: | Prodotti naturali vari;estratto vegetale naturale;estratto vegetale;reagente chimico;intermedio farmaceutico;fitochimico;standard di riferimento da Erbe medicinali cinesi (TCM).;estratto di erbe standardizzato;prodotto naturale;inibitori;estratto di erbe |
| File MOL: | 519-02-8.mol |
| Proprietà chimiche Matrine |
| Punto di fusione | 77 C |
| alfa | D20 +38° (alc) |
| Punto di ebollizione | |
| densità | 1.191 g/cm |
| indice di rifrazione | 1,536 |
| temp. di stoccaggio | 2-8°C. |
| pka | 9.47±0.20 (previsto) |
| Merck | 14,5759 |
| Riferimento database CAS | 519-02-8(riferimento database CAS) |
| Riferimento chimico NIST | Matrine(519-02-8) |
| Informazioni sulla sicurezza |
| Codici di pericolo | Xn |
| Dichiarazioni di rischio | 20/21/22-37/38-41-48-22 |
| Dichiarazioni di sicurezza | 22-26-36/37/39-45-36/37 |
| WGK Germania | 3 |
| RTECS | OQ1754000 |
| Codice HS | 13021990 |
| Informazioni MSDS |
| Utilizzo e sintesi di Matrine |
| Panoramica | Matrine (MT) è un tipo di componenti alcaloidi che si trovano nelle radici della specie Sophora, aventi varie attività farmacologiche e che hanno dimostrato di avere effetti antinfiammatori, antiallergici, anti-virus, antifibrotici e cardiovascolari protettivi. Recentemente si è dimostrato che esso ha potenziali anti-cancro, come inibire la proliferazione delle cellule tumorali, indurre l'arresto del ciclo cellulare, accelerare l'apoptosi, limitare l'angiogenesi, indurre la differenziazione cellulare, inibire le metastasi e l'invasione del cancro, invertire la resistenza ai farmaci, e prevenire o ridurre la tossicità indotta da chemioterapia o radioterapia quando combinato con altri farmaci chemioterapici. |
| Efficacia clinica |
La radice di Sophora, che è una medicina tradizionale delle erbe che si trova in Cina, Giappone e alcuni paesi europei, è la radice secca di Sophora flavescens Aiton (Leguminosae) e comprende matrina (MT), un importante alcaloidi della tetraciclochinolizindina, come suoi componenti primari (struttura chimica sono mostrati in Fig. 1)
[1-3]
. È stato riportato che la MT mostra molte attività biologiche e possiede un'ampia gamma di effetti farmacologici, come anti-infiammazione, anti-aritmia, anti-virus, antifibrotic, Antiallergia, analgesico e immunosoppressione
[4]
, che porta ad un ampio uso clinico nel trattamento dell'epatite virale, della fibrosi epatica, dell'aritmia cardiaca, delle malattie della pelle e delle malattie autoimmuni in Cina. Recentemente, la MT è stata ampiamente studiata, per il loro potenziale chemiopreventiva del cancro contro vari tumori, per esempio cancro gastrico, cancro polmonare, cancro della mammella, carcinoma epatocellulare, cancro del pancreas, melanoma, leucemia, cancro alla cervice e osteosarcoma
[5-7]
. Tuttavia, il meccanismo preciso alla base dell'attività antitumorale di MT è ampiamente sconosciuto. Pertanto, nel presente studio, ci concentriamo sugli studi attuali riguardanti vari aspetti della MT in quanto si riferiscono alla loro efficacia contro il cancro e i meccanismi molecolari associati.
Figura 1 la struttura chimica della matrina |
| Farmacocinetica e biodisponibilità | Nell'ultimo decennio, diversi gruppi di ricerca hanno valutato la farmacocinetica degli estratti di MT An in vivo. Zhang et al. Hanno studiato la farmacocinetica della MT nel plasma umano mediante cromatografia liquida/spettrometria di massa tandem (LC/MS/MS). Dopo somministrazione orale di MT capsule di gelatina molle 100, 200 e 400 mg, come principali parametri farmacocinetici della MT, l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) e le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) sono aumentate in proporzione all'aumento della dose, Ma il tempo di insorgenza (Tmax) non ha avuto una variazione apparente con l'aumento della dose. Quindi, si giunge alla conclusione che la MT aveva tendenze farmacocinetiche lineari in volontari sani cinesi [8] . Questo risultato potrebbe essere utilizzato come riferimento adeguato nella pratica clinica. Per aumentare la biodisponibilità di MT, Ruan et al. Prepararono il complesso fosfolipidico matrino (MPC) mediante metodo di evaporazione del solvente. E dopo somministrazione orale, la biodisponibilità assoluta di MT è stata drasticamente aumentata dal 25 al 84.6% mediante la formazione di MPC, con una eccezionale biodisponibilità relativa del 338%. Questo risultato suggerisce che l'MPC possiede un grande potenziale per l'applicazione clinica. Questi due studi indicano un modo brillante per migliorare l'efficacia clinica della MT. Fan et al. Hanno determinato un metodo specifico e sensibile di spettrometria di massa per cromatografia liquida (LC-MS) di osimetria (OMT) e il suo metabolita attivo MT dopo somministrazione di OMT soluzione orale nel plasma umano. Il test ha mostrato che solo una parte di OMT è assorbita dal tratto gastrointestinale, mentre la maggior parte di esso è stato assorbito dopo essere arrivato negli intestini e rapidamente trasformato in MT, che a sua volta svolge un ruolo molto buono durante il trattamento delle lesioni epatiche [9] . Questo risultato ha mostrato che la soluzione orale di OMT aveva un buon assorbimento, un rapido effetto e un tempo di azione lungo. WU et al. Hanno condotto uno studio di OMT e del suo metabolita MT nel plasma umano dopo i.v. Somministrazione per infusione di 600 mg di OMT in 100 ml di glucosio al 5 %. Essi hanno trovato che i profili temporali di concentrazione plasmatica di OMT e MT ottenuti sono stati meglio adattati con modelli a due compartimenti e ad un compartment, rispettivamente, e Cmax, Tmax, AUC0-t sono stati (20,519±7,581) e (247±45) ng/ml, (0.5±0.1) e (5.6±1.7) 20,360 ng h/ml, rispettivamente.±5,205 3,817±610 |
| Interazione con farmaci | Recentemente, le interazioni farmaco-farmaco, che possono manifestarsi come efficacia alterata del farmaco e/o tossicità aumentata nell'uso combinato di prodotti naturali e farmaci prescritti, sono state documentate sia in studi preclinici che clinici [10] . MT mostra l'effetto sinergico con gli agenti antitumorali tricostatina A (un inibitore dell'istone deacetilasi), celecoxib (un inibitore della cicloossigenasi-2) e rosiglitazone contro la proliferazione tumorale e la secrezione di VEGF. HU et al. Hanno riportato che l'effetto inibitorio di MT e 5-fu combinati è superiore a MT o 5-fu da soli sulla crescita del cancro gastrico umano trapiantato in topi nudi. Essi hanno anche trovato che la combinazione di MT e 5-fu può aumentare l'effetto inibitorio sulle cellule di midollo osseo emopoietiche proliferative e non influenza le cellule staminali di midollo osseo a riposo [11] . Yang et al. Hanno dimostrato che, in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, l'effetto della perfusione pleurica intraoperatoria con cisplatino più MT è superiore al cisplatino da solo. Essi hanno concluso che la chemioterapia pleurica di perfusione con cisplatino più MT potrebbe essere considerata come un intervento in fase precoce contro probabili metastasi tumorali [12] . Tutti questi studi hanno indicato che la MT potrebbe migliorare l'efficacia di molti farmaci antitumorali mediante interazioni farmaco-farmaco. |
| Effetti biologici |
Anti-cancro
La cancerogenesi è un processo multifase che può essere attivato mediante espressione alterata di onco-proteine e fattori trascrizionali coinvolti nella proliferazione cellulare, regolazione del ciclo cellulare, apoptosi, angiogenesi, differenziazione cellulare, invasione cellulare e metastasi [13] . La progressione e l'apoptosi del ciclo cellulare deregolamentate insieme ad una maggiore capacità di proliferazione, potenziale angiogenico, invasione e metastasi sono state descritte come simbolo di cancro. Di conseguenza, gli agenti che potrebbero bersagliare uno o più di questi processi dovrebbero essere agenti chemioterapici per il cancro ideali. LA MT esercita le loro attività antitumorali attraverso vari canali, manifestati principalmente nell'inibizione della proliferazione delle cellule tumorali, nell'induzione dell'arresto e della differenziazione del ciclo cellulare, nell'accelerazione dell'apoptosi, nell'agiogenesi di contenimento, nell'inibizione delle metastasi e dell'invasione, nell'inversione della resistenza ai farmaci e nella prevenzione o riduzione della tossicità indotta da chemioterapie e radioterapia [14] . I trattamenti CON MT e OMT hanno dimostrato di inibire la proliferazione delle cellule tumorali in vari tumori, incluso il cancro gastrico (MKN45 e SGC-7901), il cancro della mammella (MDA-MB-231), l'epatoma (SMMC-7721), il cancro del colon (SW1116), il melanoma (M21), Glioma (C6), osteosarcoma (UMR-108), cancro del pancreas (PANC-1) e leucemia (U937) in modo dose-dipendente [15-17] . Modulazione della progressione del ciclo cellulare LA MT potrebbe inibire la proliferazione delle cellule inibendo la progressione del ciclo cellulare in diverse fasi del ciclo cellulare, come un aumento della fase G0/G1 e una diminuzione della fase S nelle cellule di epatoma umano. Studi da Zhao et al. Hanno dimostrato che MT induce arresto di fase G1 in cellule Y79, WERI-RB1 e SO-RB50 umane, e che i meccanismi molecolari sono associati con up-regulation di inibitori di CDK p21 e p27 e down-regulation di proteina D1 di ciclina [18] . LA MT induce un significativo accumulo di G0/G1 e deplezione di G2/M aumentando l'mRNA p21 e diminuendo l'mRNA della ciclina D1. Inoltre, MT può portare ad arresto del ciclo cellulare in fase G0/G1 in cellule GBC-SD di carcinoma della colecisti e indurre apoptosi cellulare mediante down-regulation dell'espressione della ciclina E. È riportato che la famiglia E2F di fattori di trascrizione controlla la transizione G1/S in cellule eucariotiche. Il trattamento CON MT potrebbe ovviamente regolare l'espressione di E2F1, così come ridurre la Rb, un inibitore dell'attività di E2F-1, e infine portare ad apoptosi cellulare in cellule K562 [19-21] . Induzione di apoptosi cellulare L'apoptosi è un meccanismo onnipresente e altamente regolato mediante il quale le cellule subiscono la morte cellulare programmata [22] . La cellula tumorale è resistente all'apoptosi. Studi hanno riportato che la MT esercita effetti anti-cancro inducendo l'apoptosi in diversi tipi di cancro. Liang et al. Hanno mostrato che la MT induce la morte di cellule apoptotiche in cellule di osteosarcoma umano attivando caspasi-3, caspasi-8 e caspasi-9 e aumentando l'espressione di un legante suicida associato al fattore (Fas/FasL). Questa via principale dipendente dalla caspasi svolge un ruolo importante nella regolazione dell'apoptosi cellulare. Nelle cellule di retinoblastoma il cancro della mammella umano MDA-MB-231[ 23] , MT induce l'apoptosi diminuendo l'espressione della proteina antiapoptotica Bcl-2 e aumentando l'espressione della proteina proapoptotica Bax. MT causa apoptosi in V600EBRAF che ospita cellule M21 inibendo la via PI3K/Akt che è associata con l'attivazione di fosfatasi e tensina omolog deleted sul cromosoma 10 (PTEN) [24] . È stato dimostrato che MT induce l'apoptosi in cellule di leucemia mieloide acuta umana collassando il potenziale della membrana mitocondriale, inducendo il rilascio del citocromo C da mitocondri, riducendo il rapporto Bcl-2/Bax, aumentando l'attività della caspasi-3, e diminuendo i livelli di Akt fosforilato e ERK1/2 fosforilato [25] . Attività anti-angiogenica L'angiogenesi è un processo fisiologico di generazione e crescita microvascolare e svolge un ruolo importante nella crescita e nella diffusione del cancro [26] . LA MT esercita la sua attività anti-angiogenica nelle cellule umane NSCLC A549 riducendo la secrezione del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), un regolatore chiave dell'angiogenesi normale e anomala [27] . Chen et al. Hanno dimostrato che OMT inibisce la crescita e la sopravvivenza delle cellule PANCREATICHE UMANE PANC-1 inibendo la formazione di tubi capillari. Gli eventi molecolari associati a questi effetti includono una diminuzione di MRNA NF-κB e proteina p65 NF-κB, che è stata riportata associata ad angiogenesi [28] , e una riduzione dei livelli di VEGF. Qu et al. Hanno trovato, dopo somministrazione di MT, che i tumori solidi in topi H22 portatori di tumore sono stati inibiti in una relazione dose-risposta e la qualità della vita è stata migliorata; l'effetto anti-cancro può essere correlato alla down-regulation di VEGF [29] . Induzione di autofagia L'autofagia, un importante processo di morte cellulare oltre all'apoptosi, regola la morte cellulare in condizioni fisiologiche e patofisiologiche. L'inibizione genetica o farmacologica dell'autofagia può sensibilizzare le cellule tumorali a varie terapie oncologiche [30] . Pertanto, l'inibizione dell'autofagia è terapeuticamente benefica per le terapie antitumorali. Dopo trattamento con MT, le cellule di epatoma HepG2 mostravano notevoli cambiamenti morfologici, compresa la comparsa di abbondanti vacuoli autofagici (AVS) di varie dimensioni, e una aumentata espressione di Beclin 1, che è il primo gene di mammifero identificato per indurre l'autofagia [31] . Inoltre, 3MA, un inibitore che blocca la sequestrazione autofagica, ha impedito l'accumulo di AVS. Dopo trattamento con MT, le AVS massive nelle cellule di cancro gastrico SGC7901 e nelle cellule di glioma C6 sono state osservate sotto microscopia elettronica a trasmissione, e l'espressione di BNIP1, BNIP2, NNIP3 e DRPK1 sono state tutte aumentate nelle cellule di glioma C6. Recentemente, Wang et al. Ha osservato che MT promuove l'accumulo di AVS accompagnato da attenuazione dell'attività proteinasica nei lisosomi. Nel frattempo, MT altera l'ambiente di pH dei lisosomi, risultando in tal modo in un'inibizione del traffico e dell'attivazione proteolitica degli enzimi lisosomiali [32] . Induzione della differenziazione cellulare È stato riportato che MT ha una capacità di indurre differenziazione cellulare nella linea cellulare K562 eritro-leucemia umana accompagnata da perdita di attività di telomerasi [33] . IL trattamento CON MT regola l'espressione di p27kipl, una potenziale molecola a valle nella differenziazione cellulare e nelle vie di apoptosi, e induce le cellule K562 a mostrare caratteristiche apoptotiche, dimostrando che la differenziazione eritroide indotta da MT nelle cellule K562 è associata all'apoptosi cellulare [34] . |
| Riferimenti |
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| Proprietà chimiche | Bianco fisso |
| Usi | antifungino, nematocida |