Erlotinib-Hydrochlorid; CAS 183319-69-9

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Herkunft
China
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Produktbeschreibung

Erlotinib-Hydrochlorid;CAS 183319-69-9
 
Erlotinib Hydrochloride; CAS 183319-69-9
Erlotinib Hydrochlorid Chemische Eigenschaften
Schmelzpunkt   223-225 GRAD CELSIUS
Lagertemperatur   Inerte Atmosphäre, im Gefrierschrank unter -20 Grad Celsius lagern
pka PKA (25 Grad): 5,42
Formular   Gelbes Pulver.
CAS-Datenbankreferenz 183319-69-9 (CAS-Datenbankreferenz)
 
Sicherheitsinformationen
Sicherheitsanweisungen   24/25
HS-Code   29335990
 
MSDS-Informationen
 
 
Erlotinib Hydrochlorid Verwendung und Synthese
Indikationen und Verwendung Erlotinib-Hydrochlorat ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor mit kleinen Molekülen, der reversibel auf epidermale Wachstumsfaktorrezeptoren wirkt, ein Hydrochlorid von Erlotinib, einem molekulargezielten Medikament. Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat Erlotinib (Tarceva) in Kombination mit Gemcitabin als Erstlinientherapie für lokal fortgeschrittenen und metastasierenden Bauchspeicheldrüsenkrebs zugelassen.
Es wird hauptsächlich als zweite oder dritte Behandlungslinie für lokal fortgeschrittenen oder metstatischen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) und als Behandlung für Bauchspeicheldrüsenkrebs verwendet. Es wird als Tyrosin-Hemmer für die NSCLC-Behandlung verwendet.
Mechanismen der Aktion Die kleine molekulare Verbindung Erlotinib ist ein Tyrosinkinase-Rezeptor-Inhibitor, der die Proliferation von Tumorzellen durch Hemmung der Phosphorylierung hemmt, an die intrazelluläre katalytische Domäne der Tyrosinkinase in Konkurrenz zu ATP bindet und somit die nachgeschaltete Signalübertragung blockiert und die Aktivität der Tumorzellliganden-abhängigen HER-1/EGFR hemmt.
Klinische Forschung Klinische Studien der Phase I zeigten, dass die wichtigsten Toxizitäten und Nebenwirkungen von Erlotinib dosisabhängige Ausschläge und Durchfall waren. Andere seltene Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen. In Phase-II-Studien wurde Erlotinib als zweitliniale Krebsmedikament verwendet, wobei die Wirksamkeit mit Docetaxel, der zweitlinialen Chemotherapie, übereinstimmt. Randomisierte Phase-III-Kontrollstudien (BR21) konzentrierten sich hauptsächlich auf NSCLC-Patienten (lokal fortgeschrittene und entfernte Metastasen) nach dem Versagen der ersten oder zweiten Chemotherapie. Die Behandlungsgruppe, mit insgesamt 488 Fällen, nahm 150mg Erlotinib täglich. Die Kontrollgruppe (243 Fälle) nahm ein Placebo. Die Studie ergab:
Mediane Überlebensrate: 6,7 Monate für die Behandlungsgruppe, 4,7 Monate für die Kontrolle (p<0,001, Hazard Ratio HR=0,73)
1-Jahres-Überlebensrate: 31,2% für die Behandlungsgruppe, 21,5% für die Kontrolle
Median: 9,9 Wochen für die Behandlungsgruppe, 7,9 Wochen für die Kontrolle
In der Zwischenzeit war die symptomatische Verbesserung in der Behandlungsgruppe ausgeprägter.
Auf Basis der Ergebnisse der Studie von BR21 wurden mehrere weitere klinische Studien der Phase III durchgeführt. Die TRIBUTE-Studie kombinierte Erlotinib mit Chemotherapie. Die Behandlungsgruppe verwendete Chemotherapie (Carboplatin + Paclitaxel) + Erlotinib, während die Kontrolle dieselbe Chemotherapie allein verwendete, mit insgesamt 1.059 NSCLC-Patienten im Spätstadium. Die Wirksamkeit der Behandlungsgruppe betrug 21,5 %, die Kontrollgruppe 19,3 %; die medianen Überlebenszeiten betrugen 10,8 bzw. 10,6 Monate, und die Zeiten der Tumorprogression (TTP) waren 5,1 und 5,0 Monate. In TALENTSTUDIEN mit 1.172 NSCLC-Patienten wurden auch die Auswirkungen der Zugabe von Erlotinib zur Chemotherapie (Gemcitabin + Cisplatin) untersucht und auch nicht nachgewiesen, dass Erlotinib seine Wirkung signifikant erhöhte.
Beschreibung Erlotinib, das als einmal tägliche orale Behandlung für Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) eingeführt wurde, ist ein Hemmstoff der Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Tyrosinkinase und es ist das zweite kleinmolekulare Medikament, das mit diesem Wirkmechanismus vermarktet wird. Sowohl Erlotinib als auch sein Vorgänger, Gefitinib, gehören zur Anilinoquinazolinklasse der Tyrosinkinase-Inhibitoren. Sie konkurrieren mit der Bindung von ATP an die intrazelluläre Tyrosinkinase-Domäne von EGFR, hemmen dadurch die Rezeptor-Autophosphorylierung und blockieren die nachgeschaltete Signaltransduktion. Erlotinib wird durch Kondensation von 3-Ethylylanilin mit 4-Chlor-6,7-bis(2-Methoxyethoxy)Chinazolin hergestellt, einem wichtigen Zwischenprodukt, das in fünf synthetischen Schritten ab Ethyl 3,4-Dihydroxybenzoat gewonnen wird. In vitro hemmt Erlotinib die gereinigte humane EGFR Tyrosinkinase mit IC50  von 2 nm und blockiert die EGFR-Autophosphorylierung in zellulären Assays mit IC50  von 20nm. Die Behandlung von menschlichen Darmkrebszellen mit Erlotinib war mit einer Wachstumshemmung, einem Zellzyklusstillstand von G1 und Apoptose assoziiert. Die orale Verabreichung von Erlotinib bei athymischen Mäusen führte zu potenten Antitumoreffekten mit ED50  von 9,2 mg/kg/Tag für HN5 Kopf- und Hals-Xenotransplantate und 14 mg/kg/Tag für A431 Epidermoid-Xenotransplantate. Die Absorption von Erlotinib nach oraler Dosierung beträgt ca. 60%. Nahrung verbessert die Absorption und ermöglicht eine fast 100% Bioverfügbarkeit der Dosis. Die Zeit, um die höchsten Plasmaspiegel des Medikaments zu erreichen, beträgt etwa 4 Stunden, und die Halbwertszeit beträgt etwa 36 Stunden. Stationäre Medikamentenspiegel werden in 7 bis 8 Tagen erreicht. Erlotinib hat eine hohe Proteinbindung (93%) und hat ein scheinbares Verteilungsvolumen von 232 L. Es wird hauptsächlich durch CYP3A4 und in geringerem Maße durch CYP1A2 und CYP1A1 metabolisiert. Das Medikament wird hauptsächlich in den Kot mit weniger als 9% der Dosis im Urin gefunden ausgeschieden. Erlotinib ist für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC markiert, die eine oder mehrere vorherige Chemotherapien nicht bestanden haben. Die empfohlene Dosierung beträgt 150 mg täglich, bis das Fortschreiten der Erkrankung erkannt wird. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 731 Patienten führte die orale Dosis von 150 mg Erlotinib pro Tag zu einem medianen Gesamtüberleben von 6,7 Monaten im Vergleich zu 4,7 Monaten in der Placebo-Gruppe (p<0,001). Das progressionsfreie Überleben betrug 9,9 Wochen bzw. 7,9 Wochen in den Erlotinib- bzw. Placebo-Gruppen (p<0,001). Das Überleben betrug nach einem Jahr 31,2 % in der Erlotinib-Gruppe, während es in der Placebo-Gruppe 21,5 % waren. Die Anwendung von Erlotinib zeigte einen größeren Nutzen bei Patienten mit EGFR-positiven Tumoren und bei Patienten, die nie geraucht haben. Die häufigsten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien berichtet wurden, waren Hautausschlag (9 %) und Durchfall (6 %). Es wurden auch Erhöhungen bei Leberfunktionstests beobachtet, jedoch waren diese Wirkungen hauptsächlich vorübergehend oder mit Lebermetastasen assoziiert. Wie bereits bei Gefitinib festgestellt, fehlt Erlotinib auch bei gleichzeitiger Gabe mit platinbasierter Chemotherapie nachweislich an klinischem Nutzen.
Chemische Eigenschaften Leuchtet Weiß
Urheber Pfizer (USA)
Verwendet Selektiver epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)-Tyrosinkinase-Inhibitor. Antineoplastik
Verwendet Erlotinib HCl ist ein HER1/EGFR-Inhibitor mit IC50 von 2 nm.
Verwendet Erlotinib HCl (OSI-744) ist ein EGFR-Inhibitor mit IC50 von 2 nm, >1000-mal empfindlicher für EGFR als humane c-SRC oder V-ABl. Phase 3.
Verwendet Erlotinib-Hydrochlorid (V), ein Chinazolin-abgeleiteter kleiner Molekül-Inhibitor der Epidermal Growth Factor Receptor (EDGFR) Tyrosinkinase, wurde im November 2004 zur Behandlung von fortgeschrittenem oder metastasierendem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs zugelassen. Es gehört zur gleichen Klasse wie Gefitinib, ein weiteres für die Behandlung von fortgeschrittenem Lungenkrebs zugelassenes Chinazolin, aber mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften. Das Molekül wurde von Pfizer entwickelt und in Zusammenarbeit mit OSI entwickelt, das als Zusammenschluss von Pfizer mit Warner Lambert die vollen Rechte an dem Medikament übernahm. Anschließend haben Genentech/Roche mit OSI eine Lizenzvereinbarung zur Entwicklung und Vermarktung des Medikaments in den USA und weltweit geschlossen.
Definition ChEBI: Eine Chinazolinhydrochloridverbindung mit einer (3-Ethylphenyl)Aminogruppe an der 4-Position und zwei 2-Methoxyethoxy-Gruppen an der 6- und 7-Position.
Markenname Tarceva (OSI).
Allgemeine Beschreibung Erlotinib ist als 25-, 100- und 150-mg-Tabletten zur oralen Verabreichung erhältlich und wird nach Versagen der Erstlinientherapie bei metastasierendem NSCLC und als Erstlinientherapie in Kombination mit Gemcitabin bei der Behandlung von metastasierendem Bauchspeicheldrüsenkrebs eingesetzt. Und bei der Behandlung maligner Gliome.die strukturelle Ähnlichkeit zu Gefitnib vermittelt ein ähnliches pharmakokineticverhalten mit einer Bioverfügbarkeit von 60% und einer Proteinbindung von 93%. Das Mittel wird weitgehend durch CYP3A4 verstoffwechselt. Es wurden drei wichtige Stoffwechselpathwayshave identifiziert, die eine oxidative O-Demethylierung der Seitenketten mit anschließender weiterer Oxidation zur Verabreichung der Carbonsäuren, Oxidation der Acetylenfunktionalität zur Verabreichung einer Carbonsäure und aromatische Hydroxylierung des Phenylrings para an den elektronenspendenden Stickstoff mit sich bringen. Die wichtigsten 36 Toxizitäten, die mit dem Wirkstoff einhergehen, sind dosisbegrenzender Hautausschlag und Durchfall.andere häufige Nebenwirkungen sind Atemnot, Müdigkeit und Übelkeit.
Chemische Synthese Die Synthese dieses mittels basiert auf dem ursprünglichen Patent und ist im Schema dargestellt. Das 3,4-Dihydroxy-Benzoat 31 wurde mit Bromoethyl-Thylether in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Tetrabutyl-Ammonium-Jodid auf 32 in 93%-iger Ausbeute reagiert. Nitrierung gefolgt von Hydrierung lieferte 34 in 88% Ausbeute, die dann in Formamid mit Ammoniumformat zyklisiert wurde, um Chinazolon 35 zu liefern. Die anschließende Reaktion mit Oxalyl chl-Orid gab Chinazolinchlorid 36, das dann mit 3-Ethynyl-Anili ne (37) in isop ropanol in Gegenwart von p Yridin reagierte, um das gewünschte Produkt Erlotinib zu geben, das als HCl-Salz (V) isoliert wurde. Eine alternative Synthese, die geschütztes 3-Trimethylsilyl-Ethyl-A-Nilin zur Kopplung an das Chinazolinchlorid 36 verwendete, wurde ebenfalls veröffentlicht.
 
Erlotinib Hydrochloride; CAS 183319-69-9
 
Erlotinib Hydrochloride; CAS 183319-69-9 Erlotinib Hydrochloride; CAS 183319-69-9 Erlotinib Hydrochloride; CAS 183319-69-9 Unternehmensinformationen:

Hunan Yunbang Pharmaceutical Co., Ltd . ( Yunbangpharm) befindet sich im Changsha High-Tech Industrial Park, Hunan. Es ist ein High-Tech-Unternehmen, das sich auf die Forschung und Entwicklung, Produktion und den Vertrieb von pharmazeutischen Rohstoffen, pharmazeutischen Zwischenprodukten (API) und Feinchemikalien spezialisiert hat. Yunbangpharm mit Sitz in China bietet seit Jahren geeignete Lösungen für viele inländische, ausländische Pharmaunternehmen und Händler. Ausgezeichnete Qualität, guter Ruf und authentischer Preis haben das Lob der Mehrheit der Kunden gewonnen.
Das Unternehmen hält sich an den Unternehmensausatz "Wir produzieren keine Medikamente, sondern helfen Pharmaunternehmen, gute Medikamente herzustellen".

Wir können unseren Kunden maßgeschneiderte Verarbeitungs-, Forschungs- und Entwicklungsdienstleistungen anbieten;
Wir können High-End-pharmazeutische und chemische Produkte mit hohen technischen Schwierigkeiten, hohe Barrieren und einzigartige Produktionsprozesse entwickeln;
Wir können 100 Gramm Grade, Kilogramm und hundert Kilogramm des Rohmaterials pharmazeutische Zwischenprodukte und andere Produkte liefern.
Wir können eine Reaktion von -100 bis 300 Grad Celsius durchführen.

Die Stärke der Forschung und Entwicklung ist die Kernwettbewerbsfähigkeit des Unternehmens.Yunbangpharm unterhält gute Kooperationsbeziehungen mit vielen Universitäten und Forschungsinstituten vor Ort, die die Ergebnisse der Forschung und Entwicklung schnell in die industrielle Produktion umwandeln können.

Unser Ziel: Die integrierte Verbesserung von pharmazeutischen Zwischenprodukten, Rohstoffen und hochwertigen chemischen Produkten zu erreichen, halten Sie sich an "Pharmaunternehmen dienen, unsere Marken schaffen", um Kunden mit hochwertigen und kostengünstigen pharmazeutischen und chemischen Produkten zu bieten, die Win-Win-Zusammenarbeit und gemeinsame Entwickler zu realisieren

 

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