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Fluoxetin wurde in sechs Wochen langen, doppelblinden kontrollierten Studien als wirksam bei Depressionen erwiesen, wo es auch Angstzustände linderte und den Schlaf verbesserte. Fluoxetin war besser als Placebo zur Vorbeugung eines Depressionsrezidivs, wenn die Patienten, die ursprünglich auf Fluoxetin ansprachen, weitere 38 Wochen lang behandelt wurden. Die Wirksamkeit von Fluoxetin bei geriatrischen sowie pädiatrischen Depressionen wurde auch in Placebo-kontrollierten Studien nachgewiesen.
Die Forschung legt nahe, dass ein bedeutender Teil der Resistenz gegen die SSRIs Paroxetin (Paxil) und Citalopram (Celexa) durch die genetische Variation des PGP-Transporters erklärt werden kann. Paroxetin und Citalopram, die PGP-Substrate sind, werden durch dieses Protein aktiv aus dem Gehirn transportiert. Fluoxetin ist kein Substrat von PGP, und daher kann ein Wechsel von Paroxetin oder Citalopram zu Fluoxetin für die Nichtanspricht nützlich sein.