Descrição
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Constipação crônica é um flagelo que afecta 4 a 5 milhões de americanos sozinho. Quando nenhuma causa específica é identificado, é classificado como idiopática. As modificações do estilo de vida e alimentares são a primeira linha de abordagens convencionais seguido pela administração de laxantes. Infelizmente, constipação crônica idiopática é freqüentemente refratária à terapia tradicional; assim, a necessidade de novos agentes existe. Bicyclic Lubiprostone é um ácido graxo com um novo mecanismo de ação. Sem afetar as concentrações de iões de sódio e potássio, lubiprostone ativa os canais de iões cloreto intestinal, fazendo assim aumentar a secreção de água intestinal e concentração de íons cloreto de fluidos intestinais. No membranepermeabilized basolateral T84 células epiteliais gastrintestinais sob condições de gradiente de cloreto, lubiprostone elaborado em concentração maior corrente de curto circuito com um CE50 de cerca de 20 nM.
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Originador
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Sucampo (EUA)
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Nome da marca
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Amitiza
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Descrição geral
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Este produto é comercializado como Amitiza bySucampo Pharmaceuticals, Inc e a Takeda PharmaceuticalsAmerica, Inc. para aliviar a constipação crônica idiopática em adultos. A dose oral recomendada é de 24 μg 2 vezes por daywith alimentos. Precauções e efeitos colaterais são semelhantes aos thosefor outros produtos derivados de prostaglandinas.
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Síntese Química
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Síntese de lupiprostone começou com o tetrahydr opyran (THP) protegidos (-)Corey lactona 30. Dos 30 com TBAF Desilylation em THF deu carbinol livre no rendimento de 82% que foi com o cloreto de xalyl oxidada e DMSO dar aldeído bruto correspondente 31. Aldeído 31 foi condensado com 3,3,-difluoro dimetil-2-oxoheptylphosphonate (32) na presença de tálio ethoxide dar difluoroketone insaturados 33 que foi hidrogenados com H2 em Pd/C no ac etate etílico e o resultante da cetona foi subsequentemente reduzido com boro hidreto de sódio em meth anol lactona dar 34 em excelente rendimento. O lactona 34 foi reduzido para 35 com DIBAL lactol em -78°C em tolu ene e o petróleo bruto lactol 35 foi condensado com 4-carboxybutyl triphenylphosphonium metilo (36) na presença de t-BuOK em THF para produzir alimentos 37. Petróleo bruto 37 foi reagiu com brometo de benzilo e DBU em dichlorometh ane (DCM) para dar o éster benzílico em rendimento de 96%. Oxidação do álcool com reagente de Collins e extracção do grupo de proteção THP condições ácidas deu correspondendo a prostaglandina E2 éster benzílico 38. Por último, composto de 38 foi submetido a clivagem do grupo éster benzílico simultânea e duplas a hidrogenação com H2 em Pd/C em acetato ethy l dar lubiprostone (V) no rendimento de 94%.
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