Descripción
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El ambrisentan es un antagonista selectivo del receptor de la endotelina A (ETA) introducido para el tratamiento oral de pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP), para mejorar la capacidad de ejercicio y retrasar el empeoramiento clínico. Es el tercer antagonista DE los receptores ET que se comercializa para esta indicación detrás de bosentan y sitaxsentan. La HAP es una enfermedad rara de las pequeñas arterias pulmonares caracterizada por proliferación vascular y remodelación, que da lugar a un aumento progresivo de la resistencia vascular pulmonar y la presión arterial pulmonar, y en última instancia, la insuficiencia ventricular derecha y la muerte prematura. Los primeros síntomas de HAP incluyen el inicio gradual de la falta de aliento, fatiga, palpitación, edema y desmayos. La endotelina-1 (ET-1), un potente vasoconstrictor y mitógeno muscular liso, es un factor clave para la aceleración de la enfermedad, y sus efectos son mediados a través de la activación delos
receptores ETA y ETB.
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Propiedades químicas
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Blanco a Blanco sólido
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Originador
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Abbott (EE.UU.)
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Usos
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Antagonista del receptor de la ETA de endotelina no peptídica. Antihipertensivo
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Usos
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antihipertensivo; antagonista del receptor de endotelina
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Marca
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Letairis
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Descripción general
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El ambrisentan, (+)-(2S)-2-[(4,6-dimetilpirimidina-2-il)oxy]-3-metoxi-3,3-difenilpropanoico(Letairis), es un potente antagonista selectivo de la endotelina ETA que está indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP). La HAP es una enfermedad rara que si no se trata tiene una alta tasa de mortalidad. En junio de 2007, la FDA concedió la aprobación de ambrisentan para el tratamiento de una vez al día de HAP.los estudios han demostrado que mejora una caminata de 6 minutos por about30 a 60 m para los pacientes que reciben placebo.
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Síntesis química
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Se han publicado las rutas de descubrimiento y proceso a la síntesis de ambrisentan y la ruta de proceso se describe como se muestra en el esquema. La reacción de una mezcla de benzofenona (14) y óxido de metanfetamina de sodio en THF a 0°C con metilcloroacetato durante un período de cuatro horas proporcionó glicidate 15 que se adelantó sin purificación a la etapa siguiente. La adición de ácido enesulfonico de ptolu monohidrato a una solución de glicidio 15 en el Mata nol fue seguida por calentamiento al reflujo y destilación del disolvente hasta que la temperatura alcanzó los 66°C. Mientras la solución seguía refluyendo, se añadió 10% de óxido de hidr de potasio y el disolvente orgánico restante se destila hasta que la temperatura alcanzó 94°C, proporcionando hidrólisis completa al ácido 16. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y tert-butiéter de metilo (MTBE), luego se acidificó con ácido sulfúrico al 10%. La capa MTBE fue separada y llevada al siguiente paso. Se añadieron más MTBE y me thanol al ácido crudo 17 y la mezcla resultante se calentó al reflujo. (S)-1-(4-clorofenil) se añadió etilo amina a la solución refluxante y se permitió que la mezcla resultante se enfriara lentamente a 0-5°C a una tasa de 10°C/h lo que dio lugar a la cristalización de la sal 19 en un 33% de rendimiento total de benzofenona y 99% e. La sal de ácido hidroxilo quiral 19 se mezcló con sulfona 20 y litio a mide en una mezcla de tolu ene/DMF y se calentó a 45°C durante 12 horas para dar, después de la cristalización y el trabajo ácido, ambrisentan (II) en un rendimiento del 84% como polvo incoloro con 99,8% e.
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