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Descrizione
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Mitoxantrone cloridrato è il primo degli antracendioni sintetici relativi alla doxorubicina a raggiungere il mercato. Il mitoxantrone è utile nel trattamento di carcinomi mammari localizzati e metastatici in stadio avanzato. È stato riportato che è meno cardiotossico della doxorubicina.
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Descrizione
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Il mitoxantrone è un antrachinone che intercala nel DNA e inibisce la topoisomerasi II (IC50
= 5.3 μm), inibendo così la proliferazione cellulare. Inibisce anche l'integrasi HIV-1 (IC50
= 3.8 μm). Il mitoxantrone viene esportato dalle cellule in modo dipendente da ATP e glutatione mediante la proteina 1 di resistenza a più farmaci. Formulazioni contenenti mitoxantrone sono state utilizzate nel trattamento del cancro e della sclerosi multipla.
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Proprietà chimiche
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Polvere igroscopica elettrostatica di colore blu scuro.
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Originatore
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Lederle (Stati Uniti)
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Usi
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Mitoxanthone cloridrato USP (Novantrone) è usato per traetare la leucemia acuta non linfocitica, incluse le leucemie acute mielogenose promielocitarie, monocitiche ed eritroidi.
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Usi
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analgesico, antipiretico
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Usi
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Il mitoxantrone dicloridrato è un derivato antivirale, antibatterico, antiprotozoale, immunomodulante e antineoplastico citostatico dell'antrachinone. Induce il danno del DNA intercalando nel DNA e inibendo topo II (topoisomerasi II). Mitoxantrone dicloridrato induce legami incrociati di DNA di interfilamento e legami incrociati di DNA-proteina in sistemi cellulari. Il mitoxantrone dicloridrato ha recentemente dimostrato di essere un inibitore della metilazione del DNA.
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Processo di produzione
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Si agita e si disaerata mediante gorgogliamento di azoto per 15 min. SI aggiungono gradualmente 10.97 g di leuco-1,4,5,8-tetraidrossiantrachinone in 40 ml di N,N',N'-tetrametilendiammina. SI agita una sospensione di 12.5 g di 2-(2-amminoetilammino)etanolo in ml di N,N'-tetrametiletilendiammina. La sospensione viene riscaldata e agitata sotto azoto a 50-52°C per 5 ore. La miscela viene lasciata riposare e raffreddata sotto azoto per 12 ore. Il solido viene raccolto per decantazione, macerato in etanolo, raccolto e lavato con etanolo ottenendo 15.06 g del prodotto desiderato leuco-1,4-bis[2-(2-idrossietilammino)etilammino]-5,8-diidrossiantrachinone come solido verde-grigio, punto di fusione 129-131°C.
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Funzione terapeutica
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Antineoplastica
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Descrizione generale
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Mitoxantrone è fornito in soluzione acquosa blu in flaconcini da 10 e 20 mg per somministrazione endovenosa nel trattamento della leucemia linfoide acuta, della leucemia mieloide acuta, del cancro al seno, del cancro alla prostata, del linfoma non Hodgkin, esclerosi multipla. I meccanismi di resistenza sono più che altro quelli visti per le antracicline. La distribuzione dell'emivita è da 1.1 a 3.1 ore, e il farmaco ha una grande quantità di distribuzione (11 L/kg). L'emivita di eliminazione variava da 23 a 215 ore, e l'eliminazione era principalmente via tebile. Il metabolismo dell'agente comporta l'ossidazione degli alcoli sidechainici per dare i monocarbossilici e dicarbossilici. Altre tossicità sono quelle osservate per le antraciclinee includono mielosoppressione, nausea, vomito, mucosite, diarrea e alopecia. Il colore intenso dei metaboliti della droga madre può far blu all'urina.
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Azioni Biochem/physiol
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Mitoxantrone è un antracendione citostatico che intercala nel DNA e aumenta l'incidenza di rotture a doppio filamento stabilizzando il complesso clivabile di topoisomerasi II e DNA. Il mitoxantrone presenta anche un'ampia attività immunosoppressiva che inibisce la proliferazione di tutte le classi di linfociti e induce l'apoptosi di cellule T presentanti antigene. Usato clinicamente come agente chemioterapico contro le leucemie e i tumori solidi e come modulatore del sistema immunitario nella sclerosi multipla.
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Uso clinico
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Mitoxantrone è usato in combinazione con altri agenti durante il trattamento iniziale della leucemia acuta non linfocitica e del cancro della prostata refrattario agli ormoni. Studi recenti hanno dimostrato che mitoxantrone riduce anche il tasso di recidiva e progressione della malattia in pazienti con sclerosi multipla. Sebbene troppo tossico per l'uso in pazienti con malattia progressiva primaria, è disponibile per il trattamento della sclerosi multipla cronica progressiva, recidivante progressiva o deteriorante recidivante-remittente.
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Metabolismo
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L'escrezione di mitoxantrone è principalmente biliare. Si osservano sia il farmaco immutato che i metaboliti inattivi risultanti dalla N-dealchilazione, deamminazione e ossidazione dell'aldeide risultante all'acido carbossilico. Entrambi i bracci della struttura possono essere metabolizzati, portando a metaboliti di acido mono o dicarbossilico, che vengono escreti come glucuronide coniugato. I metaboliti coniugati sono di colore blu scuro intenso e producono urina blu-verde.
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