مصنع الصين للعقاقير الطبية IWRIinib 936563-96-1 مع التسليم الآمن CLS-150331-1g

نموذج رقم.
936563-96-1
اللون
أبيض
الذائبيّة
قابل للذوبان في مادة MSO (ما يصل إلى 25 ملغ/مليلتر على الأقل)
معامل الحموضة المتوقع
(pka)4.09±
حالة التخزين
-20 درجة مئوية
اللون هو
أبيض أو أبيض
الثبات
احصل على سعر ثابت لمدة سنة واحدة ابتداءً من تاريخ الشراء كعميل إضافي
المورفولوجي
ثابت
الوزن الجزيئي
440.5
رقم MDL
الكائنة 20261150
الكثافة
1.34
نقطة الانصهار
153-158 درجة مئوية
نقطة الغليان
715,0±60.0 درجة مئوية (متوقعة)
حزمة النقل
1kg/25kg as Request
تخصيص
99%
العلامة التجارية
Kunsui
الأصل
China
رمز النظام المنسق
2933990090
القدرة الإنتاجية
60000
السعر المرجعي
$ 142.20 - 162.00
اتصل بنا

وصف المنتجات

China Factory Pharmaceuticals Chemical Ibrutinib 936563-96-1 with Safe Delivery Cls-150331-1g

China Factory Pharmaceuticals Chemical Ibrutinib 936563-96-1 with Safe Delivery Cls-150331-1g

China Factory Pharmaceuticals Chemical Ibrutinib 936563-96-1 with Safe Delivery Cls-150331-1g
China Factory Pharmaceuticals Chemical Ibrutinib 936563-96-1 with Safe Delivery Cls-150331-1g

 

China Factory Pharmaceuticals Chemical Ibrutinib 936563-96-1 with Safe Delivery Cls-150331-1g

إيبوزيب؛ CAS 936563-96-1

China Factory Pharmaceuticals Chemical Ibrutinib 936563-96-1 with Safe Delivery Cls-150331-1g

خصائص إيبوزيب الكيميائية
نقطة الغليان   715,0±60.0 درجة مئوية (متوقع)
الكثافة   1.34
pka 4.09±0.30 (متوقعة)
مرجع قاعدة بيانات CAS 936563-96-1
 
معلومات السلامة
بيانات المواد الخطرة 936563-96-1(بيانات المواد الخطرة)
 
معلومات MSDS
 
 
استخدام الأيوبوزيب وتوليفيه
مثبط بروتون التيفروسين كيناز (BTK) إيبورانيب هو نوع من مثبطات كينز التيفروسين (BTK)، ويمكن استخدامه لعلاج سرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL) ورم الخلية الدثار الليمفاوية (MCL). إن مرض السرطان الذي لا يمكن علاجه هو مرض لمفاوي من خلايا B غير هودجكين، والذي يصعب علاجه ويسهل تكديله. العلاج الكيميائي الشائع لا يكون له الاستهداف، ويحدث في الغالب 3 أو 4 ردود فعل معاكسة. ويمكن أن تستهدف بوحشية الإيبوزيب واللمفاوية باء خلايا BTK الضرورية لتكوين المعلومات والتمايز بينها ونقلها، وتمنع نشاط BTK بشكل لا رجعة فيه، وتمنع انتشار خلايا الأورام وبقائها بفعالية. يمكن امتصاص إيبوزيب بسرعة بعد تناوله عن طريق الفم، خلال 1 إلى 2H الوصول إلى أقصى تركيز للدم، التفاعلات المعاكسة تنتمي إلى واحد أو اثنين، وبالتالي، سيصبح إيبوزيب اختيارًا جديدًا من العلاج باللتر والكلوسيل.
إدارة الغذاء والدواء (FDA) في الولايات المتحدة الأمريكية قد أسرع الموافقة على شركة Pharmacyclics Corporation و Johnson's Imbruvica (الاسم العام: Iبورايب) جاء إلى السوق لعلاج نوع من سرطان الدم الدثار اللمفاوية (MCL) في 13 نوفمبر 2013. IWrinib هو نوع جديد من مثبط بروتون التيفروسين كيناس الشفهي، وقد مُنح من قبل إدارة الغذاء والدواء (FDA) ليكون أحد العقاقير الخارقة في فبراير 2013، ووافق على علاجات MCL وCLL في 13 نوفمبر 2013 و12 فبراير 2014 على التوالي. وقد يكون من الممكن أن يرتبط بشكل تساهمي بشكل انتقائي ببقايا السيستين (Cys-481) في الموقع النشط للبروتين المستهدف في BTK، وهو تثبيط لا رجعة فيه في BTK، وبالتالي يمنع خلايا الورم فعلياً من الهجرة من الخلية B إلى الأنسجة الليمفاوية حيث تتكيف مع نمو الورم. وقد جمع كل المعلومات محرر في Chemicalbook شياو نان.
سرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL) ورم لمفاوي خلية الدثار (MC) سرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL) هو نوع من أنواع الأورام الخبيثة المزمنة التي لأن الخلايا الليمفاوية الناضجة لا يمكنها أن تأبض بشكل طبيعي، ولكن الانتشار اللاندي في الأنسجة الليمفاوية.CLL لديه بعض الوراثة، وهو شكل شائع وينتمي إلى ورم لمفاوي غير هودجكين (NHL) من الخلايا اللمفية. الدثار الليمفاوي الخلية (MCL) هو الرابطة القومية للهوكي نادرة الخلايا B، 5%~10% تمثل الرابطة القومية للهوكي، وقد تكون عنيدة وعدوانية من الورم الليمفاوي الخبيث. ومن الصعب تشخيص مرض سرطان المبيض المتوسط، وتشخيص ما يقرب من 85% من المرضى على مراحل، ومن السهل الانتكاس، وهو أقل معدل للبقاء على قيد الحياة على المدى البعيد على الأنواع الفرعية من سرطان اللمفاوية. وتشمل المظاهر السريرية الحمى العالية، والتعب، والعقد الطحال والغدد الليمفاوية، وتسلل الجهاز الهضمي، واشتراك الجهاز العصبي.
وفي الوقت الحالي، فإن العلاج باستخدام الخط الأول من CLL هو برنامج FCR، والذي يجمع بين (F) و (C) و(R). وكان لهذا البرنامج تأثير إيجابي، ولكن البقاء كان 38% من العلاج الحالي من الخط الأول لبرنامج CLL هو برنامج FCR (معدل التحقق من الإطار) الذي كان يعمل في إطار النظام المشترك الثالث، فإن البرنامج له بعض التأثير، ولكن معدل البقاء من دون تقدم كان 38%، وقد حدث 3 أو 4 ردود فعل معاكسة في بعض الأحيان. [مكل] غالبا استعمل [أنتراسكلين] أو [هي-دوس] [كتربين] - يحتوي عقارات ، غير أنّ في الأغلب علاج كيميائيّ تقليديّة ليس حسّاسة. ورغم وجود العديد من العقاقير للعلاج، فإن البقاء على قيد الحياة لم يكن أطول كثيرا؛ ورغم أن البرنامج يستخدم أيضا مع العلاج الكيميائي للعقاقير والعلاج أحادي النسيلة للجسم المضاد MCL، فإن السمية العالية جعلت معدل العدوى حوالي 14 ٪، 3 إلى 4 معدلات تفاعل معاكسة تصل إلى 87 ٪. ولذلك، فإن التوصل إلى برامج علاجية أكثر قابلية للتطبيق وإلى أدوية مأمونة يحتاج إلى أن يتم إدخالها بكفاءة.
عملية البحث والتطوير وقد طور إيبوزيب الأمريكي سيليرا جينينتيك (Celera Genomics) المعروف جيدا لأنه أول من رسم "الجينوم البشري". Pan Zhengying (الآن جامعة بكين، مدرسة شينزين العليا زميل متميز) كأول مؤلف لهذه البحوث ونشر عملية IWRibib في عام 2007 (ChemMedChem 2 (1): 58-61). ولكن سييرا قد نقلت حقوق التطوير إلى شركة الأدوية للاتجاهات الدورية في كاليفورنيا بسبب التمويل والموارد. ورغم أن شركة الأدوية للاتجاهات الدورية كانت في مرحلة صعبة للغاية، فإن 0.64 دولار فقط للسهم، في مواجهة عمليات إلغاء الإدراج والإفلاس في ذلك الوقت، تمكنت إدارة الشركة من جمع الأموال، وأنفقت 2 مليون دولار فقط لخفض المدفوعات، 100 مليون سهم ومستقبل عمليّة بيع [إتبل] ومعلمة دفع الإتاوات أكثر أن يحصل [إيبووينيب]. في عام 2011، تدفع شركة جونسون آند جونسون الفرعية جانسن مبلغ 150 مليون دولار أمريكي مقدمًا للحصول على الحق في التعاون مع الأدوية. وبمجرد أن تحصل شركة Pharmacyclics على 975 مليون دولار في إجمالي الإيرادات، وسوف يتقاسمون المبيعات.عندما تم الإعلان عن الصفقة، فإن مخزون Pharmacyclics لا يتجاوز 12 دولار. ولم تتجاوز قيمة السوق مئات الملايين من الدولارات. ولكن المخزون يبلغ بالفعل 123 دولارا، أي 9.05 مليار دولار قيمة الآن.
الآلية إن مسار إرسال الإشارات إلى مستقبلات مولدة الخلايا (BCR) هو محرك رئيسي لنمو الورم وانتشاره. إن BTK كمشارك لا غنى عنه في الببتيد إشارة BCR، هو مهم جداً لتكوين الخلايا الليمفاوية B والتمايز والرسائل وبقائها. BTK هي جزيئات هضميد إشارة يمكن التعرف عليها من قناة BCR. عندما إشارة جزيئات الفلفل عبر مستقبلات سطح اللمفاويات B ، القناة المطلوبة يتم تنشيط للنقل ، محور الكيمياء واللصق ، التي توفر الراحة لتكون خباثة الخلايا ب.
IWRinib هو جزيء صغير يمكن أن يكون مرتبطا بشكل انتقائي وسهمياً بمخلفات السيستين (Cys-481) موقع نشط BTK، ويمنع بشكل لا رجعة فيه نشاط BTK، وبالتالي يمنع BCR من تنشيط مسار إرسال الإشارات، الذي استطاع بشكل فعّال منعت الورم من [ب] خلايا إلى أنسجة ليمفاويّة حيث مناسبة لورم حالة نموّ ، أن يقلّل [ب] خلية انتشار وحثّ [أبتوتّس] من خلايا خبيثة ، أيّ يلعب دور في المعالجة من [كلّ] و [مكل]. وقد أظهرت الدراسات غير السريرية أن إيبورانيب يمكن أن يمنع انتشار الخلايا الليمفاوية الخبيثة وبقائها.
الأيض والتضلل أيبوزيب الذي يتم تأيّض أيبوزيناب بشكل أساسي بواسطة السيتوكروم P450 (CYP3A وجزء صغير من CYP2D6)، كما ينتج مجموعة متنوعة من المستقلبات بعد الأيض. المستقلب (PCI-45227) هو نوع من مادة ديهيدروديول التي هي نشاط من منع BTK.Compared مع IWRibib، PCI-45227 لديها تثبيط أقوى بكثير على BTK، والتي هي حوالي 15 مرة أقوى. في حالة ثابتة، يبلغ متوسط معدل الأيض في PCI-45227 حوالى 1~2.8.
يبلغ الخلوص الظاهر (CL/F) من إيبوفيريبيس حوالي 1000 لتر/ساعة، ونصف العمر (T1/2) هو 4~6 h [إيبووييب] بشكل رئيسيّ كنت مستقلبات في الجسم ، ينكسد مع ال [فإكس]. بالنسبة للأشخاص الأصحاء عن طريق الإشعاع الشفهي 14C الذي يحمل علامة إيبوزيب، وجدوا أن ما يقرب من 90% من الإشعاع تم التخلص منه في 168 ساعة، ومعظم (حوالي 80%) من الإشعاع تم إفرازه باستخدام البراز، وحوالي 10% تم إفرازه في البول، وحوالي 1% تم إفرازه بالبراز مع البراز.
لن يحدث القضاء على الإيبوزينيب فارقًا في العمر (37 إلى 84 عامًا) ونوع الجنس، ولكن التعرض الجهازي للمرضى المصابين بإصابات كبدية معتدلة سيكون أعلى بـ 6 مرات من الأشخاص الأصحاء.
الطريقة الاصطناعية 4-حمض الفينوكسي-البنزويك (1) كمواد خام، من خلال الكلور، التكثف مع نترات المالونو، الميثيل، والتراكبات مع هيدرات رزين الشعير للحصول على متوسط 5. مع تكاثر الفورميد لإعطاء المركب 6، 6 من تفاعل ميتسونوبو ومجموعة الحماية من مادة دي-بوك كانت متوسطة 8؛ أما الوسيطة 8 فتفاعل مع كلوريد حمض الأكريليك ACR الذي حصل على إيبوراينيب.

الشكل 1 مسار تجميعي أيوني لإيبوزينيب للردود الكيميائية
براءات الاختراع براءات الاختراع الأجنبية: WO 2008039218 (مركبة)؛ WO 2013003629 (للأغراض)
رقم براءة الاختراع في الولايات المتحدة: 7,514,444، 7,718,662، براءات الاختراع صالحة في ديسمبر 2026
براءة اختراع محلية: CN101610676A، CN101610676B، CN101805341A، CN101805341B، CN102746305A، CN102887900A
الوصف
إيبورانيب (الاسم الكيميائي 1 [(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxphenyl)-1هبيرازولو [3-d] بيريميدين-1-yl]-1-piperidinyl يدار]-2-propen-1-one) هو أول مثبط ثنائي الفينيل TK في الفئة، فعال، وملزم شفهياً.
إيبورانيب هو مثبط قوي للمعارف التقليدية التي تربط تساهمياً بCys-481 في الموقع النشط للمعارف التقليدية، مما يؤدي إلى تثبيط نشاط القنزيم. إيبوزيب لديه نشاط كبير ضد 19 القرانية الأخرى، بما في ذلك سبعة مع بقايا السيستين الكونت. وتشمل هذه التقنيات BLK، وBMX، وITK، وTEC، وEGFR، و ERB2 وJAK3.  
الحرائك الدوائية يتم امتصاص إيبوزيب بسرعة، كما يتميز بخلوص عال عن البلازما عن طريق الفم وحجم كبير ظاهري للتوزيع في حالة ثابتة. لم يتم اعتماد معلمات الحرائك الدوائية (PK) على الجرعة أو الدراسة أو الإشارة السريرية. وقد تميزت حالة الصيام بوجود نسبة 67% من التوافر البيولوجي مقارنة بظروف الوجبات المستخدمة في التجارب. فقد أدى وزن الجسم والإدارة المشتركة للأحماض غير الحموضة إلى زيادة هامشية في حجم التوزيع ومدة الامتصاص، على التوالي. يشير النموذج الخطي إلى أن PK المركب هو الجرعة المستقلة والمستقلة.
الوصف في نوفمبر/تشرين الثاني 2013، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأميركية على إيبوراينيب (يُشار إليها أيضاً باسم PCI-32765)، لعلاج المرضى المصابين برم لمفاوي خلوية الدثار (MCL) والذين تلقوا علاجاً سابقاً واحداً على الأقل. إيبوانيب هو ثاني عامل فموي معتمد لعلاج MCL. وهو يعمل من خلال منع إنزيم تيروسين كيناس (BTK) لبروتون بشكل لا رجعة فيه، مما يؤدي إلى تثبيط إشارات مستقبل الخلايا B ويؤدي إلى الحد من انتشار الخلايا B الخبيثة والحث على وفاة الخلية. تلعب BTK دوراً مهماً في التمييز بين الخلايا B وتطويرها وانتشارها وبقائها من خلال تفعيل منظمات دورة الخلية وتنظيم التعبير عن البروتينات المناصرة للخلايا ومضادة للأبتوتيك. ينتج عن نشاط BTK الشاذ مجموعة متنوعة من أشكال الأورام الخبيثة للخلية من الفئة B بما في ذلك MCL. ويحول إيبوراينيب دون BTK من خلال الربط على نحو لا رجعة فيه إلى السيستين 481 في الموقع النشط، مما يحول دون فسفسفور التيفروسين 223 ويؤثر على مسارات إرسال الإشارات على الخلية B. إيبورانيب هو مثبط قوي للبكتاكات (IC50 =0.5 نيوتن متر) وهو فعال في نماذج الكانين من ورم لمفاوي الخلية B. في نطاقات الجرعة من 2.5-20 ملغ/كلغ، كان هناك إشغال كامل للبكتاك في الدم المحيطي ونسيج الورم لمدة 24 ساعة تم الإبلاغ عن طريق اصطناعي إلى إيبورانيب يستخدم قارنة سوزوكي من 3 إيودو-1هرزيولو[3,4-d] بيريميدين-4-أمين مع (4-فينوكسيفينيل) حمض البورتوني يتبعه تفاعل ميتسونوبو مع ن-بوك-3-هيدروكسي بيريدين كخطوات رئيسية.
المنشئ سييرا/الأدوية الدورية (الولايات المتحدة)
التعريف ChEBI: عضو في فئة الأكريلاميدات التي هي (3R)-3-[4-amino-3-(4-الفينوكسي فينيل) بيرازولو[34-d]بيريميدين-1-yl]بيبيريدين حيث يتم استبدال النيتروجين بيبيريدين بمجموعة أكليوريل. مثبط تساهمي انتقائي لإنزيم بروتون كيناز التيفروسين، يستخدم لعلاج الأورام الخبيثة بالخلايا البائية.
المؤشرات تمثل مجموعة إيبونايب (إيبروفيكا (R)، وPharmacycyclics Inc.)، وAfatinib، وosimertinib مجموعة SMKis الصغيرة، ولكنها تتوسع. إيبوراينيب هو مثبط كيناز التيفروسين غير المستقبل المعتمد لعلاج سرطان الدم الليمفاوي المزمن المنكض. إن Afatinib، الذي تمت الموافقة عليه من قِبل NSCLC في عام 2013 وNSCLC الصاخب في عام 2016، هو مثبط EGFR لا يمكن التراجع عنه من الجيل الثاني يستهدف مستقبِل EGFR البري، وطال T790M EGFR، وHER2. إن osimertinib (AZD9291)، الذي وافقت عليه إدارة الأغذية والأدوية في نوفمبر 2015، هو مثبط EGFR لا يمكن التراجع عنه من الجيل الثالث يستهدف بشكل انتقائي الطفلين T790M EGFR. روشيليتينيب، والذي يشترك في درجة عالية من التشابه الهيكلي مع Osimertinib، هو مثبط EGFR تساهمي واعد طوره Clovis Oncology يهدف إلى علاج المرضى المصابين بمرض الأورام EGFR T790M-mutated NSCLC، حتى أنهت الشركة تطورها في مايو 2016 بعد تصويت سلبي من اللجنة الاستشارية للأدوية التابعة لإدارة الغذاء والدواء.
اسم العلامة التجارية إيمبروفيكا
التركيب الكيميائي تكثيف كلوريد فينوكسي بنزويل (88) المتوفر تجاريا مع نيتريل المالون يليه الكريهة والحماض الميثيل O مع فينيل ثنائي ميثيل مؤثث بالسلفات 89 في محصول 84% على التسلسل ثلاثي الخطوات. بعد ذلك، تم تأمين العلاج بالهيدرازي ne هيدرات في ارتداد الإيثانول أمينوبيرازول 90، ثم أعقب ذلك العلاج بشورميد نظيف في درجة حرارة مرتفعة لتوفير بيريميداوبرازول 91 في عملية تحويل ممتازة. أما النتروجين الانتقائي من البيروزول الذي يحتوي على النيتروجين المتوفر تجاريا (S) بيبيريدينيل توسيلت (92) فقد مضى في معدل إنتاجية 32%. وأخيراً، تحرير الأميد متبوعاً بتعديل الرقم الهيدروجيني (pH) وتكوين الأميد باستخدام كلوريد الأسيريل المؤثث بـ iبورانيب (XI) بنسبة 50% على التسلسل ثلاثي الخطوات.
China Factory Pharmaceuticals Chemical Ibrutinib 936563-96-1 with Safe Delivery Cls-150331-1g China Factory Pharmaceuticals Chemical Ibrutinib 936563-96-1 with Safe Delivery Cls-150331-1g
China Factory Pharmaceuticals Chemical Ibrutinib 936563-96-1 with Safe Delivery Cls-150331-1g
China Factory Pharmaceuticals Chemical Ibrutinib 936563-96-1 with Safe Delivery Cls-150331-1g
 وتتخصص شركة هيبي كونسي للتكنولوجيا المحدودة في تصدير المواد الخام الصيدلانية عالية الجودة  ، واستخراج النباتات، والمواد الخام للمبيدات الحشرية والمواد الخام الكيميائية. يتم إنتاج منتجاتنا على أساس أفضل فريق تقني، ومعدات متقدمة، وإدارة عالية الكفاءة تلبي متطلبات الأمن وحماية البيئة. لقد اكتسبنا ثقة العملاء وأمنا سمعة طيبة خلال هذه السنوات.   سنقدم لك المنتجات والخدمات الأكثر شمولية! نتطلع إلى تعاونك.
China Factory Pharmaceuticals Chemical Ibrutinib 936563-96-1 with Safe Delivery Cls-150331-1g
China Factory Pharmaceuticals Chemical Ibrutinib 936563-96-1 with Safe Delivery Cls-150331-1g China Factory Pharmaceuticals Chemical Ibrutinib 936563-96-1 with Safe Delivery Cls-150331-1g
China Factory Pharmaceuticals Chemical Ibrutinib 936563-96-1 with Safe Delivery Cls-150331-1g


China Factory Pharmaceuticals Chemical Ibrutinib 936563-96-1 with Safe Delivery Cls-150331-1g China Factory Pharmaceuticals Chemical Ibrutinib 936563-96-1 with Safe Delivery Cls-150331-1g
التغليف والتخزين : يتم تعبئة العبوة في أكياس بلاستيكية مزدوجة في الداخل، وفي الخارج باستخدام أسطوانة ألياف بوزن 25 كجم.
حجم الأسطوانة : 40 سم*40 سم*50 مم، 25 كجم/الأسطوانة NT.؛27.5كجم/الأسطوانة.GT. قم بتخزينها في حاوية مغلقة جيدًا بعيدًا عن الرطوبة.
عمر الرف : سنتان إذا تم إغلاقه وتخزينه بعيدًا عن ضوء الشمس المباشر.
التخزين : يتم تخزينه في منطقة نظيفة، باردة، جافة؛ ابتعد عن الرطوبة وصخونة/حرارة قوية ومباشرة.
وقت التسليم : حوالي 3-5 أيام عمل بعد الدفع.
China Factory Pharmaceuticals Chemical Ibrutinib 936563-96-1 with Safe Delivery Cls-150331-1g
س 1: كيف يتم تأكيد جودة المنتج قبل تقديم الطلبات؟
ج: من خلال إرسال عيناتنا المتاحة. أو إذا كان لديك متطلبات خاصة على السلع، يمكننا إعداد العينات وفقًا لمتطلباتك وإرسالها إليك للتأكيد.

السؤال 2: هل يمكنك تقديم عينات مجانية؟
ج: نعم، يمكننا تقديم بعض العينات المجانية، ولكن يجب أن تكون تكلفة الشحن على حساب العملاء. يمكنك إما أن تدفع لنا تكلفة الشحن أو أن ترتب مندوب توصيل لاستلام العينات.

س 3: ما هو الطراز المحمول؟
ج: الحد الأدنى لكمية الطلب لمعظم منتجاتنا هو 1 كجم.

س4: هل هناك أي خصم؟
ج: نعم، لكمية أكبر، نحن ندعم دائمًا بسعر أفضل.

س5: كيف تقدم طلبية وتسدد دفعة؟
ج: يمكنك إرسال طلب الشراء (إذا كانت شركتك قد أرسلت)، أو إرسال تأكيد بسيط عبر البريد الإلكتروني أو مدير التجارة، وسنرسل إليك فاتورة Proforma مع تفاصيل البنك الخاصة بنا للتأكيد.، يمكنك عندئذٍ إجراء الدفع وفقًا لذلك.

س6: كيف تتعامل مع شكوى الجودة؟
ج: تخضع جميع منتجاتنا لاختبار مراقبة الجودة بدقة، ويتم تأكيدها من قبل ضمان الجودة؛ ولن يتم إصدار أي مواد غير مؤهلة للعميل. في حال تأكد أن أي مشكلة في الجودة قد سببتها، فسنقوم باستبدال السلع أو استرداد المبلغ الذي دفعته على الفور.

 

المتوسط العضوي

PNEUTEC.IT, 2023