Propriétés chimiques de l'hémihydrate de canagliflozine |
Informations de sécurité |
Informations de la fiche signalétique |
Utilisation et synthèse de l'hémihydrate de canagliflozine |
Description | Canagliflozine, un inhibiteur actif et sélectif du cotransporteur 2 de glucose de sodium (SGLT2) par voie orale, a été co-développé par Mitsubishi Tanabe Pharma et Johnson & Johnson (J&J) pour le traitement du diabète sucré de type 2 (T2DM) et de l'obésité. Le médicament a été approuvé en mars par la FDA américaine et lancé en avril 2013 aux États-Unis SGLT2 est impliqué dans la voie de réabsorption du glucose dans le rein, et son inhibition augmente l'excrétion urinaire de glucose, et réduit les niveaux de glucose plasmatique et d'HbA1c. En outre, la canagliflozine est sans danger en association avec d'autres agents antidiabétiques couramment utilisés et a un effet significatif sur la réduction du poids corporel. Un brevet de procédé récemment publié de ScinoPharm Taiwan décrit la synthèse de la canagliflozine. |
Synthèse chimique | La synthèse de la région aglycone de la canagliflozine a été décrite dans un brevet séparé en condensant d'abord le chlorure de 5- bromo-2-méthylbenzoyle (14) et le 2-(4-fluorophényl)-thiophène (15) disponibles dans les conditions d'acylation de Friedel-Crafts pour donner 16% 69 de cétone comme solide cristallin. La cétone 16 a ensuite été réduite avec de l'hydrure triéthylsilyle en présence de BF3Et2O à basse température pour donner un bromure d'aglycone 17 avec un rendement de 70%. Le précurseur de la fraction glycoside, le triol 18, disponible dans le commerce, a été traité sélectivement avec le chlorure de t-butyldiphénylsilyle (TBDPSCl) dans le THF en présence d'imidazole pour donner à l'éther bis-silyle 19 un rendement de 81%. Ensuite, une b-C-arylglucosidation stéréospécifique unique a été développée pour assurer l'Union des portions de canagliflozine contenant de l'aglyone et du glycoside. Le bromure 17 a été soumis à la poudre de magnésium dans des conditions standard de Grignard avant le traitement par AlCl3 dans le THF in situ. Ce mélange obtenu a ensuite été exposé à une solution de composé 19 dans PhOMe qui avait été prétraitée avec n-BuLi, et le mélange entier a ensuite été chauffé à 150 ºC pendant 5 h pour donner finalement l'anomère b 20 avec un rendement de 56%. Enfin, l'élimination des groupes silyles en 20 avec du tétrabutyl ammonium fluoré (TBAF) dans le THF a donné de l'hydrate de canagliflozine (III) avec un rendement de 73 %. |